프리포뮬레이션 단계에서 반드시 확인해야 하는 시험 항목

 

의약품 제제를 개발하는 과정에서 프리포뮬레이션은 가장 기초적이면서도 중요한 단계이다. 이 단계에서는 약물을 어떤 제형으로 개발할 수 있을지 판단하기 위해 약물의 물리화학적 성질을 먼저 파악한다. 프리포뮬레이션 단계에서의시험 결과는 이후 제형 설계, 공정 선택, 품질 관리 방향까지 좌우한다. 따라서 단순한 기초 실험이 아니라, 제제 개발의 방향을 결정하는 출발점이라 할 수 있다. 이 글에서는 프리포뮬레이션 단계에서 반드시 확인해야 하는 주요 시험 항목과 그 의미를 정리한다.

 

1. 프리포뮬레이션 단계의 개요

 

프리포뮬레이션은 약물의 기본적인 성질을 확인하여 제형화 가능성과 개발 전략을 검토하는 과정이다. 특히 고체 약물의 물성, 용해 특성, 흡수 가능성은 경구제, 주사제, 외용제 등 제형 선택에 직접적인 영향을 미친다.

2. 고체 상태의 성질 평가

2.1 현미경적 관찰

원료 약물의 입자 형태와 크기를 현미경으로 관찰하는 것은 프리포뮬레이션에서 가장 기본적인 단계 중 하나이다. 입자 크기와 형상은 분말의 유동성, 혼합성, 압축성에 영향을 준다. 일반적으로 구형이나 난형 입자는 바늘형 입자보다 흐름성이 좋아 제조 공정을 보다 원활하게 만든다. 같은 화학 구조를 가진 약물이라도 결정화 환경에 따라 판상, 침상, 정육면체 등 다양한 형태로 존재할 수 있다.
이러한 차이는 제형 공정성과 품질 안정성에 영향을 미친다.

2.2 결정다형

결정다형은 동일한 화학 구조의 약물이 서로 다른 결정 구조로 존재하는 현상을 의미한다. 결정형과 무정형은 융점, 용해도, 안정성 등에서 차이를 보인다. 일반적으로 무정형은 결정형보다 용해도가 높지만 물리적·화학적 안정성이 낮을 수 있다. 결정 성상의 차이는 생체이용률과 제형 공정 기능에 직접적인 영향을 주기 때문에 프리포뮬레이션 단계에서 반드시 확인해야 한다. 결정성을 평가하기 위해 DSC, X-ray 회절법, IR 분석 등이 널리 사용된다.

2.3 녹는점 관찰

녹는점은 고체 약물의 순도와 결정 상태를 판단하는 지표로 활용된다. 순수한 결정 물질은 일반적으로 좁은 범위의 녹는점을 나타낸다. 녹는점의 변화는 약물의 순도뿐만 아니라 다른 물질과의 배합 가능성, 안정성 평가에도 중요한 정보가 된다.

3. 용해도 평가

용해도는 약물이 치료 효과를 나타내기 위한 필수 조건이다. 약물은 체내에서 흡수되기 위해 일정 수준 이상 용해되어야 한다. 용해도가 낮은 약물의 경우 염 형성, 공통용매 사용, 미세화, 고체 분산체, 착물화 등의 방법을 통해 용해도를 개선할 수 있다. 또한 체내 환경을 고려하여 pH 변화에 따른 용해 특성을 확인하는 pH-용해도 곡선 측정이 중요하다.

4. 용출 특성 평가

약물이 용해되는 속도를 용출(dissolution)이라 한다. 용출 속도는 약물의 흡수와 생체이용률에 직접적인 영향을 미친다. BCS 분류 체계에서는 약물을 용해도와 투과도에 따라 네 가지 군으로 구분한다. 이 분류는 제형 개발 전략과 시험 설계에 중요한 기준으로 활용된다. 용출 시험 결과는 시험관 내 결과를 체내 흡수로 예측하는 IVIVC 모델 설정에도 사용된다.

5. 막 투과성 평가

약물이 체내에서 작용하기 위해서는 생체막을 통과하여 흡수되어야 한다. 소수성 약물은 수동 확산을 통해 비교적 쉽게 흡수되지만, 친수성 약물은 투과가 제한적일 수 있다. 막 투과성은 분배계수, pKa, 용해도, 용출 특성과 함께 평가된다. 최근에는 Caco-2 세포 모델을 활용하여 약물의 수동 및 능동 수송을 예측한다.

6. 분배계수

분배계수는 약물의 지용성과 친수성을 나타내는 지표이다. 일반적으로 옥탄올과 물 사이에서의 분배 비율로 측정한다. 이 값은 약물의 체내 분포와 막 투과성을 예측하는 데 활용된다.

7. 해리상수(pKa)

대부분의 약물은 약산 또는 약염기이므로 이온화 정도는 pH에 크게 의존한다. 해리상수(pKa)는 약물의 이온화 특성을 나타내며 흡수, 용해도, 제형 설계에 중요한 영향을 미친다. 일반적으로 전위차 적정법을 통해 측정된다.